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類器官芯片的意義及應用價值

一般而言,一款新藥的誕生,需要歷經選擇藥物作用靶點、確定先導化合物、選定候選藥物、在動物上開展安全性和有效性評估、在人體上進行臨床試驗等一系列過程。

 

我們現在藥物研發主要基于分子、細胞、動物而得出的,要經過動物到人這個過程,而不能直接在人體上進行試驗,因為會涉及到藥物毒性、有效性問題,但是動物模型跟人,還是相差很遠。因此,非常需要一個可以接近人體的疾病模型,以此來降低新藥研發成本和縮短研發時間。

 

類器官的應用可以大大提高藥物的研發效率。

 

類器官是什么

 

顧名思義,類器官即類似于真實器官。

類器官是利用干細胞的自我更新和分化能力,在體外培養形成的一種微小組織器官類似物,在很大程度上具有體內相應器官的功能。

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類器官彌補了傳統研究中細胞簡單模型與動物復雜模型的不足,為生命體關鍵功能研究提供了重要實驗基礎,已成為當前研究熱點,并在疾病機理研究,藥物篩選,再生醫學,生物材料評價等方面具有重大理論意義和應用前景。

 

 

iPSC分化來源的肝臟類器官為例

iPSCs具有無限擴增及向各個細胞類型分化的多能性。從PSCs中生成組織特異細胞類型的方案有助于開發研究人類發育和疾病的新型體外模型,為藥物發現和細胞治療開辟了新的途徑,肝臟主要包括肝細胞、膽管細胞、內皮細胞、星狀細胞及免疫細胞等,是遺傳和感染性疾病及藥物毒副作用的主要靶點。在過去十年內,研究者利用優化各種3D培養條件,建立了iPSCs來源的各種肝臟細胞類型的類器官模型。

 

 

類器官從2018-2020年連續3年出現在國家自然科學基金項目指南,也被列為“十四五”國家重點研發計劃重點專項。由于類器官可以模擬體內真實器官的三維結構與功能,為精準醫療提供了全新的研究方法和治療手段,在一系列生物學與生物醫學中都有著廣闊的應用前景,我們有理由期待未來類器官將在生物學及臨床醫學研究領域發揮越來越大的作用。

 圖片2.png



類器官芯片是什么

 

類器官芯片Organoids-on-Chips)是將“類器官”和“器官芯片”兩種生命科學和工程學領域前沿技術相結合,所締造的次世代高通量、高仿生體外模型構建平臺,在新藥研發、疾病建模和個體化精準醫療等領域具有廣泛應用。含有某個器官特有的多種細胞類型,與人類器官擁有高度相似的組織學和基因型特征,并部分重現該器官的特有生理功能。

 

類器官芯片作為一個新興的領域,旨在使類器官變得更易于操作和可控,從而盡可能全面地反映人體內部復雜的內環境。類器官芯片以微型結構為特征,具有高通量和高靈敏度的特點,可集成類器官的分選、培養、觀察、刺激誘導、檢測分析等一系列實驗過程于一體,應用于發育或疾病模型的構建、藥物研發、免疫反應治療、微生物感染等多個生物領域中,使臨床的治療方案更具有預測性并大大提高了實驗的效率。

 

類器官芯片的應用價值

 

器官發育模型的構建及發育生物學的研究

 

類器官芯片可準確模擬靶器官的組織結構,將微通道作為可溶性因子的來源與分布途徑,控制ECM中生化濃度梯度的分布,誘導類似體內組織區域化。細胞間相互作用在維持內環境穩定和信號轉導等方面非常重要,類器官芯片運用集成培養腔可體外模擬多器官之間的相互作用。

 

疾病模型的構建及應用研究

疾病模型構建是癌癥研究的一大難點,包括腫瘤發生發展、發育障礙、微生物感染等。在類器官芯片上培養患者來源的腫瘤細胞或者iPSCs,在構建特異性疾病模型方面具有很大的潛力,能實現患者“個性化”治療。

 

藥物開發和研究

藥物研發需要考慮藥物的藥代動力學、毒副作用、遞送系統效率等,但由于缺乏實際可控的臨床模型而使藥物研發過程變得昂貴而漫長。類器官芯片基于其高通量、集成度高、重現性等優點可減少藥物研發成本,被廣泛運用在藥物篩選和藥物分析等領域。

 

免疫反應

類器官在培養過程中會丟失一部分免疫細胞、關鍵基質細胞和細胞因子,這會限制患者來源的類器官在化療和靶向藥物篩選中的功能測試。研究表明癌癥和免疫細胞的相互作用具有個體差異和器官差異性,因此通過類器官芯片共培養腫瘤類細胞和免疫細胞,并通過微流控模擬腫瘤微環境和捕捉細微動態的變化,或許能克服這一困境。

 

類器官的優勢在于高仿真性,具有與人體器官高度相似的組織學特征和功能,不過在更高仿生度、可控性、可重復性上具有局限;而器官芯片在建模的可控性和標準化上具有優勢,而且可以通過共培養技術實現更復雜模型的構建,但是由單一種類細胞構建的器官芯片模型在生物學的仿生程度不夠。

理論上,類器官芯片整合了這兩種技術路線的優勢,是前沿技術交叉融合的實踐。2019 年,Science 雜志發表的綜述首次提出了類器官芯片概念。類器官芯片也被視為器官芯片發展最前沿的方向之一。

類器官芯片,核心要素大體可以分為芯片技術和模型構建兩個方面,其中會涉及藥學、生物醫學工程、生物學、免疫學、醫學、材料學、流體力學等多學科知識。這是一個技術壁壘高、多學科交叉的行業,開發過程涵蓋從芯片的設計、工藝開發和生產,到模型構建和功能評價、最后到藥物測試等一整套流程。

 

總結

 

類器管芯片作為一種全新的迭代模型,在醫藥研發這個萬億賽道上具有巨大的潛力,有望通過縮短研發周期、降低成本、提高新藥上市成功率,為創新藥研發產業帶來變革。2021年初FDA發布白皮書表明,對于類器官芯片在新藥研發中的應用持積極態度,希望通過標準化的模型平臺,逐步實現對動物模型的減少和替代,同時利用類器官芯片填補多種病/生理模型的空白。

隨著國內政策支持,藥企也開始重視和看好類器官芯片技術的實際應用價值。隨著創新藥的持續蓬勃發展,細胞治療、mRNA 等新療法的不斷涌現,傳統的藥物評價模型可能不再適用,也為新模型和新技術的發展提供了更多的機會。


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